磷酸三苯酯TPHP是一种广泛使用的阻燃剂，通常在生活消费品中用作增塑剂，在商用发动机油中用作润滑剂。2007年中国有机磷阻燃剂（OPFRs）的产量预计为7万吨，2019年增加到10,500吨，生产量和使用量逐年递增。迄今为止，OPFRs在动物和人类中的累积效应及其生物转化行为已经成为全球热点问题。然而，这些研究还没有得到全面的总结和归纳。对OPFRs的吸收、生物积累和代谢转化过程的研究将有助于解释OPFRs的命运和毒性机制。因此，迫切需要在系统的框架内对现有的环境分布特征进行研究，以便更好地了解OPFRs在生物体中的积累，转化，代谢的行为和命运。
本研究通过典型OPFRs的暴露结果表明：肺纤维细胞HFL1和鼻粘膜上皮细胞HNEpC细胞被发现是不可逆的损伤，而其他三种细胞，如人支气管上皮细胞16HBE,肺上皮细胞Bes-2B和人体咽喉细胞NP-69则通过ATF4内质网应激总开关，被早期内质网应激拯救机制激活，Ca2+外流明显，实现了短期自我修复。
随着暴露程度加重，不同细胞抵御TPHP的阈值出现差异。当内质网应激无法缓解TPHP带来的损伤，则启动后期活性氧ROS转导的线粒体的凋亡通路。我们发现受损最严重的是HNEpC细胞，其中Nrf2信号通路以及下游基因表达上调1.3 ~ 7.0倍，2 ~ 10 (U/mg protein)和谷胱甘肽解毒酶活性改变。起初细胞受到TPHP刺激后，诱导细胞转录子XBPI发生可变剪切，磷酸化后促进转录子ATF4翻译，形成活跃转录子，启动内质网应激，应激诱导ROS生成，产生相关炎症因子和趋化因子。同时诱导Nrf2蛋白从keap-1解离，转录进入细胞核中，产生谷胱甘肽催化亚基(gclc)，修饰亚基(gclm)生成，启动谷胱甘肽还原系统，生成谷胱甘肽，从而抵御对细胞的损伤。此外，与慢性鼻窦炎发病相关的血管内皮生长因子(VEGF)在HNEpC细胞中增加了1.0 - 3.5倍。
这是第一篇通过OPFRs暴露下整个人呼吸道的不同呼吸细胞毒性的比较研究，发现HNEpC细胞是TPHP最敏感的靶点。最后通过RNA测序结果表明：典型TPHP暴露对HNEpC的蛋白连锁重组、分子功能调控和代谢过程信号通路均有影响。并且基于KEGG和GO数据库的分子生物学研究揭示了HNEpC暴露TPHP可诱导MAPK信号通路的激活。
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https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0269749122007783?via%3Dihub